[专访] 天坛于书卿(2)：基因治疗胶母细胞瘤效果良好 正在开展临床试验

神外前沿讯，基因治疗目前正在成为脑胶质瘤治疗中的一个研究热点，北京天坛医院神经外科综合二病区副主任于书卿教授已经率先在此领域开展了临床试验研究，并取得了令人惊喜的效果。

基因治疗主要用于恶性程度最高的胶母细胞瘤，一般的胶母细胞瘤患者的中位生存期只有十几个月，而于书卿教授领衔的临床试验研究中，参与临床试验的患者都有不同程度的生存期延长，最长的生存期已经突破了五年。

以下是《神外前沿》与于书卿主任的对话实录之二：

神外前沿：您负责的神外综合二病区，除了图像引导下的精准手术，还在开展对胶母的基因治疗，这个基因治疗的效果好吗？

于书卿：效果非常好。

我们有一例胶母细胞瘤患者活过了五年，这个女性患者刚住院的时候，孩子刚上初二，她跟我说，一定要延长两年生命，让我看到孩子中考，就放心了。

最后，这个病人活了五年多时间，不但中考，连孩子的高考都看到了，心愿满足了，她就用了基因治疗。

神外前沿：用的什么基因？

于书卿：胶质瘤基因治疗是用重组腺病毒（ADV）介导胸苷激酶（TK），在ADV转染肿瘤后，TK基因表达后产生的胸苷激酶将无毒的丙氧鸟苷转变为丙氧鸟苷三磷酸，阻断肿瘤细胞DNA合成，属于一种特异性肿瘤基因生物治疗方法。

最早基因制剂是佑安医院用于治疗肝癌并且有效，然后转移到对脑肿瘤进行研究。ADV—TK基因制剂的研制是由两项国家973、863课题资助的重点研究项目，在中国医学科学院和军事医学研究所进行的临床研究中，疗效和安全性得到证实，且对恶性胶质瘤最为有效，经国家药监局正式批准用于II期临床研究。现在是国家十二五课题子课题项目。

目前基因治疗研究进一步深入，开始术中应用基因治疗，切除完肿瘤后在瘤腔四周注射基因，术后再接着应用基因制剂，已经做了几十例患者，疗效正在观察随访中。

神外前沿：这个基因治疗的适应症范围是什么？

于书卿：主要适应症是镜手术和放化疗后局部复发的恶性程度高的胶母（GBM，编者注）。年龄16-70岁，经过系统规范治疗，术后复发有临床和影像学证据。

神外前沿：这个还在临床试验阶段吧？

于书卿：是的。还属于研发课题，患者要进课题组才能治疗。

神外前沿：天坛医院神外综合二病区的主要治疗病种是哪些？

于书卿：主要是以胶质瘤、脑膜瘤和垂体腺瘤为主的颅脑肿瘤。

神外前沿：手术上全切除但是会伤害一些功能，还有一种是是少切除，保障功能为主，但可能会很快复发，在这两种中该如何选择？

于书卿：这两个方案哪个都不可取。

我们需要应用科技手段避免这两种情况出现。比如功能区肿瘤，我们应用功能磁共振DTI成像，用来判断神经传导束和肿瘤的位置关系，选择手术入路，避开神经传导束，这样可以更精确切除病变，而避免或减少功能神经损伤。

现在的科技进步给我们提供了一些条件，而不是像以前那样，只能部分切除肿瘤。

除非一种情况，肿瘤长在神经功能区中间了，上下前后左右入路都会造成神经损伤。那我们就要具体分析，参考病人年龄、身体状况好额家庭情况等。

如果是二三十岁男性青壮年，家里还指望他干活呢，那我们就尽量保留他的神经功能，如果年龄大了，六七十岁了，想延长生命，就尽量多切一些，让复发时间延长一些。还有要充分尊重患者及家属意见。

所以个体化治疗很重要，不是医生想怎么开刀就怎么开刀。

神外前沿：一级和二级，在治疗上是不是有很大的一个分水岭？

于书卿：是的。

现在对一级肿瘤我们主要还是选择随诊观察，不做放化疗。但二级已经和三级临界了，更接近于三级了，我们将根据其危险因素和非危险因素，决定是否放化疗。目前主体上我们在治疗上更加积极。

神外前沿：从一级到胶母，哪些类型的胶质瘤预后会比较好？

于书卿：当然是级别越低预后越好，肿瘤的生存率提高的前提是控制肿瘤复发，为什么胶质瘤最后死亡率高，主要是因为肿瘤复发。

胶质瘤流行病学，二级胶质瘤复发率一般是六七年或七八年以上，三级间变一般是三年以上复发，胶母是平均一年内复发。

神外前沿：对于预测复发，分子病理可能有些帮助，但分子病理检测对现有病人的治疗上只是潜在的治疗机会，眼前用不上？

于书卿：可以这么说。

分子病理现在主要是对病人预后的一个预判，因为有的病人就提出来了，我这个胶质瘤同样是胶母，为什么半年就复发了，为什么有的胶母病人生存两年了，还活得好好的。

过去我们没有分子病理，只能和病人说，可能是个体差异，只能这么解释。现在有了分子病理，就有了客观依据。有些胶母分子标记物（之前提到的）就是好，基因位点有突变，对化疗药物敏感，肿瘤复发时间就长，反之存活时间就就短。

在治疗上也是有帮助的，如果预期指标不好，我们放疗的剂量可以增加，替莫唑胺也可以用加强方案。

还有一个潜在的优势，基于基因的位点，对研发的靶向药有帮助，现在已经有几种靶向药根据分子病理快研究出来了。随着研究越来越深入，靶向药可能越来越多，这对患者来说也是一个福音。

所以美国NCCN已经写明，胶质瘤的临床诊断，包括分子病理的诊断。

神外前沿：对于很多患者来说，分子病理会不会增加治疗的经济负担，可能比手术费还要贵？

于书卿：是，有个经济因素。

分子病理是个新技术，确实做一个全面检测的价格相对比较高，最简单的也要八九千，更严格的检测就要上万，甚至数万。这样一个诊断，对于病人来说确实是一个经济负担。

手术费用是很多年前定的，确实价格比较低，所以显出材料费和检查费比较高，单独一个手术的费用仅仅两三千元，这是历史遗留问题。

分子病理确实有个经济负担因素，目前阶段我们跟病人会讲，如果要做分子病理当然要考虑经济因素，如果经济条件好一些的，愿意做是可以的。如果经济条件不好的，将来化疗都负担不起的，那就没有必要做分子病理了。

如果分子病理未来能够部分纳入医保，或者价格下调，那另说。但现在至少看来，这个技术是一个医学上的进步，对病人和医生都有好处。

神外前沿：哪些类型的胶质瘤，做分子病理检查的必要性最大？

于书卿：现在还是以胶母为主，因为四级胶质瘤（胶母）的存活率低。分子病理对其治疗的帮助还是很关键的。我们医生还是倾向于多做这些检查。

神外前沿：贝伐单抗，您怎么看？

于书卿：是一种靶向药物，主要治疗胶质瘤的复发。

因为肿瘤复发主要是血管增生，增生的前提是血管内皮生长因子增加了，贝伐单抗主要作用于血管内皮生长因子，不是杀肿瘤的药。

肿瘤复发有坏死、有血管增生，贝伐单抗对这个有作用，但是对里面的肿瘤细胞没有杀伤作用。肿瘤的杀伤还是靠替莫唑胺和其他化疗药。

病人的复发成分很复杂，看片子只是一个混杂占位，但里面有肿瘤细胞，也可能有放疗导致的放射性坏死，其形体增大了。同时病人也有可能出现行走和语言障碍，这时如果已经再用替莫唑胺，可能效果就没有那么好了。

这时用贝伐单抗可能就有一些出人意料的效果，用了之后抑制了血管内皮生长因子，肿瘤显著缩小，占位效应明显缓解，过一两个月复查片子就发现肿瘤小很多了，病人可能觉得很神奇，因为原来走不了了，现在可能能走了。

这个我们叫肿瘤无进展生存期，但是总的生存期可能没有什么变化。因为如果肿瘤再爆发，用药就没有效果了。

于书卿：

医学博士，主任医师，教授，硕士研究生导师。首都医科大学附属北京天坛医院神经外科综合二病区副主任。从2000年开始，一直开展颅脑肿瘤的临床治疗与基础研究，造诣深厚。尤其对胶质瘤、脑膜瘤、垂体瘤、听神经瘤和各种先天性肿瘤（胆脂瘤等）的微创显微神经外科治疗投入深入研究，有着丰富的临床经验和技术，疗效高，并发症少。

专业特长：

胶质瘤、脑膜瘤、垂体瘤、听神经瘤、颅咽管瘤和表皮样囊肿（胆脂瘤）的微创神经外科显微治疗。

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